A tolnai iskolások régebben úgy tanulták, hogy településüknek a római korban „Alta Ripa volt a neve”. Akkoriban azonban valószínűleg nem település, hanem egy katonai erődítmény, castellum lehetett a környéken, ami az itteni dunai rév- és vámhelyet őrizte. Annak Alta Ripa volt a neve, ami magas partot, vagy benyúló partot jelent. (Régészetileg azonban mindez még nem bizonyított.)
A régészeti kutatások szerint a rómaiak előtt is éltek errefelé emberek, ahogy a római birodalom bukása és a honfoglalás közötti időben is élhető helynek bizonyult a környék.
A honfoglalás után ezt a területet Géza idejében Vajk birtokolta, aki – már I. István királyként – Tolnavárat alapította, ami a tolnai főesperesség székhelye is volt.
Hamarosan eljött Tolna első ismert írásos említésének ideje is, I. András király 1055-ben kelt tihanyi alapítólevélében. Abban a szövegben még „in Thelena” (vámok, latin) kifejezés szerepel, mint a későbbi Tolna megnevezése.
A tatárok Tolnának sem kegyelmeztek, de – mint később olyan sok pusztítás után – ebből is felálltak az itt élők. Harcokat persze továbbra is átéltek, így az 1300-as évek elején is, amikor egy újabb király tisztelte meg jelenlétével e vidéket: Károly Róbert maga is részt vett Tolnavár ostromában.
A település rangját mutatja, hogy a 14. században több megyegyűlést is tartottak Tolnaváron, amely a 15. században mezővárosi előjogokat kapott. Az első írásos emlék, amiben városnak nevezik Tolnát, egy Zsigmond király idejéből származó oklevél, 1424. május 25-i keltezéssel. (Ezen dátum miatt rendezi a mai Tolna május utolsó hétvégéjén a város napi programokat.)
A település jelentősége pedig egyre nőtt, a század közepére rangos mezővárossá vált és szabad királyi városi kiváltságokkal is rendelkezett. V. Lászlótól címerhasználati jogot kapott, Hunyadi Mátyás pedig nem egyszer megszállt, sőt országgyűlést is tartott a városban, amelyet a 16. századtól már szimplán csak Tolnának neveztek.
II. Lajos 1526. augusztus 6-án Mohács előtt Tolnán tartott seregszemlét. Egy hónappal később viszont már a törökök táboroztak a környéken. 1543-ban pedig maga I. Szulejmán szultán is megfordult itt.
A hódoltság idején Tolna soknemzetiségű, sokszínű település volt. Ekkor már kimondottan nagy városként tartották nyilván. Lakossága az 1560-as években megközelítette a 8 ezer fõt, miközben Budának és Pestnek a lakossága alig volt tízezer felett.
A város fénykora volt ez az időszak. Jó borok és hatalmas halak is teremtek itt. Jelentős volt a kézműipar, céhekkel, a település kereskedelemi központként is működött.
A török megszálláskor még szín katolikus település a század közepén kezdődő reformáció hatására az 1580-as évekre zömmel reformátussá vált. Nagyhírű, magas színvonalú protestáns iskola is működött ezekben az időkben, alap- és középfokú oktatással. Az itt végzett diákok közül sokan (például Baranyai Decsi János, Tolnai Fabricius Bálint) a legjobb külföldi egyetemeken tanultak tovább.
Az aranykor azonban nem tartott sokáig. A lakosság nagy része a királyi Magyarországra vándorolt. A végső csapást az 1593-ban kezdődött 15 éves háború és a török elleni harcok jelentették. Ezekben az időkben a település szinte teljesen elnéptelenedett.
De Tolna ezt is túlélte. 1718-ban a szinte lakatlan település a Wallis grófoké lett. Ők vásártartási jogot kaptak az uralkodótól, így Tolna ismét a megye mezõvárosai közé emelkedett. Az 1720-as években indult a német betelepülés, nagyrészt Németország déli, dél-nyugati részéről, ahonnan a Duna is ered.
1732-ben az egész tolnai uradalmat báró Apponyi Lázár vette meg, akitől Festetics Józsefhez került. Háborúk helyett akkor időről időre tűzvészek pusztítottak, ennek ellenére gyarapodott a város, lélekszámban és anyagi javakban is.
Festetics József halála után utódai Tolnát egy időre bérbe adták a kalocsai érseknek. A Festetics család örökösödési vitái után az 1840-es évek elején báró Sina Györgyé lett az uradalom.
A település ebben az időben nagyot változott. Tolna a megye legiparosodottabb mezővárosa lett. Formálódott a városközpont, ahol templom, iskola, kikötő, vendéglők, az uradalom kastélyai mellett helyenként emeletes, sokszobás polgári házak is emelkedtek.
1856-ban a Duna mederszabályozása nyomán átvágták a folyó nagy kanyarulatát Tolnánál, emiatt Tolna elveszítette az élő Dunát. Ez máig élő trauma a tolnaiak lelkében, nem beszélve a gazdasági veszteségekről.
Nem sokkal később a lakosság önérzetét újabb jelentős csapás érte: az 1871-es községi közigazgatási törvény nyomán Tolnát – más településekkel együtt – a nagyközségek közé sorolták.
Az ipari fejlődés azonban fittyet hányt a közigazgatási rendelkezésekre, és Tolnán is megjelent. A század végén alapozódott meg a későbbi fejlett textilipar. Tovább erősödött a kézműipar, a kőművesség pedig a hajósok mellett a legnépesebb szakma volt. A korszak legjelentősebb beruházása a villanytelep létesítése volt. Fejlődött az oktatás, tovább polgáriasodott a település.
A két világháború között a gyárak tovább fejlődtek, újabb gőzmalmok létesültek, számos kisipari műhely működött.
Az 1930-as évek végére megépült a Holt-Dunán átvezető híd, mellyel a több százéves révátkelés szűnt meg.
A II. világháború Tolnát is megviselte, bár harcok itt nem folytak. Tolnáról szinte a teljes zsidóságot deportálták. Nagyon sokan nem tértek haza a frontról sem, számosan pedig csak évek múlva a hadifogságból. A felszabadulást követő német kitelepítés újabb emberi tragédiák sorozatát jelentette, elsősorban a mözsiek szenvedték meg az embertelen és értelmetlen kollektív büntetést.
Az élet azonban ment tovább, a selyem- és a textilgyár tovább üzemelt, a szakmák kisipari szövetkezetekbe tömörültek. Később megalakult a tsz is.
A 1960-as években Mözs Tolna társközsége lett, és a rendszerváltásig ide tartozott Fácánkert is.
A rendszerváltás hajnalán Tolna újra rangosabb településsé vált, immár Mözzsel együtt. 1989. március 1-jén történetében harmadszor is városi rangot kapott Tolna.
